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近日,解放军总医院第五医学中心王福生院士牵头,联合北京大学生物医学前沿创新中心张泽民教授、任仙文研究员合作在国际知名期刊《GUT》上在线发表了题为“通过单细胞测序揭示乙肝病毒感染不同阶段的免疫特征”的研究论文,解放军总医院第五医学中心张超副研究员、程勇前副主任医师,北京大学李杰圣博士为该论文的并列第一作者。该工作首次深度剖析了乙肝病毒感染不同阶段的肝脏和外周免疫微环境特点,揭示T细胞的动态变化规律和免疫互作网络,为实现乙肝治愈提供了重要线索。

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我国乙型肝炎病毒携带者约有7000万例,其中慢性乙型肝炎患者约2000万~3000万例。临床现有的药物(包括干扰素和核苷类似物)能够抑制病毒复制,降低乙肝相关肝硬化、肝癌的发生风险,但仅极少数患者可以实现“功能性治愈”,即达到乙肝表面抗原转阴。大量慢性乙肝患者需长期乃至终身抗病毒治疗,极大降低了患者的生活质量并造成沉重负担。免疫治疗被认为是有可能实现乙肝功能性治愈的重要途径之一,但慢性乙肝的免疫学机制未能深入阐明。

为了解决上述难题,来自解放军总医院感染病医学部、北京大学的研究团队打破传统思维,一方面精心构建了临床研究队列,同时应用单细胞免疫组库测序、光谱流式、多色免疫组化等多组学技术,深入分析了乙肝患者不同阶段肝脏和外周的免疫特征。

乙肝慢性感染肝组织中免疫细胞互作网络

研究发现,尽管乙肝急性感染和慢性感染中均出现T细胞功能耗竭,但表现为不同的动态特点和互作网络。其中急性感染期肝脏内可检测到更多来自外周效应细胞的迁移和转化,从而能够建立有效免疫并清除病毒;而在慢性感染中,T细胞与免疫抑制性巨噬细胞形成免疫负向调节网络,这可能促进了乙肝病毒的持续感染及肝组织病变。此外,研究发现外周血CX3CR1+中心记忆CD8+T细胞可作为一个病毒清除的预测指标。

本研究系统解析了乙肝病毒不同感染阶段的免疫反应特征,揭示乙肝免疫发病新机制,为理解乙肝病毒感染的免疫提供了重要免疫学线索,将有助于开发更有效的治疗靶点和生物标志物。针对所阐明的乙肝感染中T细胞免疫的关键节点进行干预,将是下一步临床功能性治愈探索的重要方向。

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